質(zhì)量源于設(shè)計在細胞類藥物研發(fā)階段的應(yīng)用

細胞類藥物研發(fā)難點

  不同于傳統(tǒng)藥物，細胞藥物最本質(zhì)的特點是其“活”的特性，在體外培養(yǎng)時對營養(yǎng)和環(huán)境要求極為嚴苛，且在移植入人體之后仍然具有增殖、分化、分泌活性物質(zhì)的功能。

這為細胞藥物研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制帶來諸多難點，如：

①無法終末滅菌：要求采用全程無菌工藝；

②存儲、運輸條件嚴苛：低溫存儲，運輸溫度、震動均會對細胞活力產(chǎn)生影響；

③貨架期短：新鮮細胞制劑通常有效期短；

④異質(zhì)性：包括細胞來源、亞群差異、批間差異、非目的細胞對細胞活力產(chǎn)生影響；

⑤復(fù)雜性：工藝復(fù)雜、原輔包多樣、質(zhì)控內(nèi)容繁多、臨床應(yīng)用門檻高等因素；

⑥產(chǎn)量受限：單一供體可生產(chǎn)制劑數(shù)量有限，有待開發(fā)規(guī)?；a(chǎn)工藝。

因此，如何開展細胞類藥物制造工藝的研發(fā)，如何實現(xiàn)細胞類藥物良好的質(zhì)量控制，成為細胞類成藥過程中最核心的環(huán)節(jié)。

QbD理念

  質(zhì)量源于設(shè)計（Quality by Design, QbD）是指以合理的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理為依據(jù)，起始于預(yù)定的質(zhì)量目標，注重對產(chǎn)品和工藝的理解及對生產(chǎn)工藝過程控制系統(tǒng)的研發(fā)方法（ICHQ8）。

  在制藥行業(yè)，最早由FDA在2003年發(fā)表的“Pharmaceutical cGMPs for the 21st century – A Risk Based Approach”報告中正式提出，并且被ICH納入到自己的質(zhì)量體系，用了Q8~Q11等多個章節(jié)來解釋和闡述QbD的內(nèi)涵和運用方法。

  在基于知識和風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上，對配設(shè)計、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制等各個方面都要進行深入研究，積累翔實的數(shù)據(jù)，并依此確定最佳的產(chǎn)品配方和生產(chǎn)工藝。根據(jù)這種理念上的改變，要求藥品質(zhì)量監(jiān)管的控制點要逐漸前移，從過去單純依賴終產(chǎn)品檢驗，到對生產(chǎn)過程的控制，再到產(chǎn)品的設(shè)計和研究階段的控制。簡單講，就是從源頭上強化注冊監(jiān)管，確保藥品質(zhì)量和安全。

QbD理念及其實施流程圖

細胞類藥物實行QbD的益處

  站在監(jiān)管方角度，對于按照QbD理念開發(fā)的藥品，監(jiān)管部門可根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險等級做出評估和明確的決定。

通過前期處方和工藝的認知和研究，F(xiàn)DA對質(zhì)量控制過程中的風(fēng)險來源與程度有了較為準確的把握，這將極大減少監(jiān)管部門的工作量，提高辦事效率。在傳統(tǒng)的日常評審與監(jiān)管中，由于處方或工藝變更帶來的大量補充申請，耗費了FDA大量的人力、物力和財力。而實施QbD后，F(xiàn)DA對申報項目有了更深刻地了解，對DS范圍內(nèi)的操作變更有了更多信心，可不再進行審批，實行更為寬松的“彈性監(jiān)管”，切實提高了監(jiān)管效率。

站在企業(yè)角度，QbD雖前期投入大，但從長遠來看，QbD的實施有利于企業(yè)節(jié)約生產(chǎn)成本、提高生產(chǎn)收益和勞動效率。傳統(tǒng)生產(chǎn)中，由于沒有經(jīng)過合理科學(xué)的試驗設(shè)計，沒有確立CPP，沒有建立DS，不合格產(chǎn)品在生產(chǎn)中時有發(fā)生，高額罰款和強制召回事件也頻見報端。由于設(shè)備的改變、物料的變更、環(huán)境的差異及生產(chǎn)人員的經(jīng)驗不同，造成產(chǎn)品批次間質(zhì)量的不穩(wěn)定。這些可能迫使企業(yè)需進行生產(chǎn)變更，變更后的工藝需向監(jiān)管部門進行補充申請。

實施QbD后，在DS內(nèi)的改動不用提交補充申請，同時不合格產(chǎn)品和投訴都將大幅減少。此外，生產(chǎn)工藝的靈活性、質(zhì)量管理的高水準，以及藥品質(zhì)量的高性能，為企業(yè)的市場競爭力增加砝碼，為后續(xù)產(chǎn)品的開發(fā)奠定基礎(chǔ)，為保護健康、造福社會承擔(dān)企業(yè)自身的社會責(zé)任，這些都是企業(yè)愿意做的。

QbD的適用現(xiàn)狀

  目前，按照ICHQ8R2的要求，申報者應(yīng)該在通用技術(shù)文件（CTD）的P.2章節(jié)中提交藥品研發(fā)及相關(guān)信息，包括：

(1) QRM及產(chǎn)品和工藝研發(fā)：比如，在章節(jié)P.2.1、P2.2和P.2.3中可以描述物料屬性和工藝參數(shù)對產(chǎn)品CQA的風(fēng)險分析和相互關(guān)系，在章節(jié)P.2.3中可以描述生產(chǎn)工藝設(shè)計對產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險分析。

(2) DS：作為擬定生產(chǎn)工藝的一個要素，DS可在申報資料中有關(guān)生產(chǎn)工藝和過程控制的章節(jié)（P.3.3）予以介紹。如果需要，可在關(guān)鍵步驟和中間體控制的章節(jié)（P.3.4）中提供更多的信息。有關(guān)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝研發(fā)的章節(jié)（P.2.1、P.2.2和P.2.3）最適于總結(jié)和描述所有關(guān)于產(chǎn)品和工藝研發(fā)的研究，作為DS的依據(jù)。在制劑質(zhì)量標準的論證章節(jié)（P.5.6）中，可以討論DS與總體CS的關(guān)系。此外，還應(yīng)提供CS和原料藥相關(guān)信息。

  在國內(nèi)，2020年1月NMPA發(fā)布第6號公告：推薦申請人按照ICH《Q8（R2）：藥品研發(fā)》《Q9：質(zhì)量風(fēng)險管理》《Q10：藥品質(zhì)量體系》《Q11：原料藥開發(fā)和生產(chǎn)（化學(xué)實體和生物技術(shù)/生物實體藥物）》及問答文件的要求開展相關(guān)研究。

由此可見，目前國內(nèi)并未強制要求企業(yè)在CTD文檔中按照ICHQ8~Q11提交QbD資料。然而，隨著國內(nèi)在藥物注冊技術(shù)標準進一步與國際接軌，有理由相信，在不遠的將來，“推薦適用”將很有可能修改為“適用”，屆時無論小分子、大分子、生物制品還是細胞藥物，都必須按照QbD理念進行研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)控，都必須在申報和注冊的CTD提交QS及對應(yīng)的制定依據(jù)。因此，當下就是實行QbD最好的時機。

名詞注釋

BLA：Biologic License Application，生物制品許可申請

FDA：Food and Drug Administration，美國食品藥品監(jiān)督管理局

IND：Investigational new drug，新藥臨床研究審批

QbD：Quality by Design，質(zhì)量源于設(shè)計

QbT：Quality by Test，質(zhì)量源于檢驗

QbP：Quality by Produce，質(zhì)量源于生產(chǎn)

QTPP：Quality Target Product Profile，目標產(chǎn)品質(zhì)量概況

CQA：Critical Quality Attribute，關(guān)鍵質(zhì)量屬性

DOE：Design of Experiment，實驗設(shè)計

CPP：Critical Process Parameter，關(guān)鍵工藝參數(shù)

CMA：Critical Material Attribute，關(guān)鍵物料屬性

DS：Design Space，設(shè)計空間

QRM：Quality Risk Management，質(zhì)量風(fēng)險管理

CS：Control Strategy，質(zhì)量控制策略

PAT：Process Analytical Technology，過程分析技術(shù)

CTD: Common Technical Document，通用技術(shù)文件

NMPA：National Medical Products Administration，國家藥品監(jiān)督管理局

ICH：The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會

參考文獻

[1]ICH官網(wǎng)https://database.ich.org/sites/default/files/Q8_R2_Guideline.pdf

[2] FDA官網(wǎng) https://www.fda.gov/media/77391/download

[3] Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006;8(4):315-7.

[4] Yang Y, Lee EH, Yang Z. Hypoxia-Conditioned Mesenchymal Stem Cells in Tissue Regeneration Application. Tissue Eng Part B Rev. 2022 Oct;28(5):966-977