靶向離子通道的骨關(guān)節(jié)炎治療藥物簡介
一、骨關(guān)節(jié)炎簡介
骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是最常見的關(guān)節(jié)炎形式，約占全球人口的7%，全球人口超過5億人，其中50歲以上人群和女性受累尤為嚴(yán)重，OA最常見的癥狀是疼痛、僵硬、腫脹、畸形和關(guān)節(jié)功能下降?，F(xiàn)有臨床治療主要涉及藥物、非藥物和手術(shù)方式。然而，目前既沒有有效的OA治療方法，也沒有早期診斷或評(píng)估藥物療效的方法。
二、軟骨細(xì)胞表面離子通道
軟骨細(xì)胞是關(guān)節(jié)軟骨中的主要常駐細(xì)胞，是軟骨組織的主要結(jié)構(gòu)者，主要負(fù)責(zé)所有細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）大分子的合成和維持。軟骨細(xì)胞的獨(dú)特之處在于它們能夠在低氧張力微環(huán)境中生存，并且大多數(shù)能量需求是通過糖酵解而不是氧化磷酸化獲得的。所有活細(xì)胞都具有電學(xué)特性并具有膜電位。一般來說，只有肌肉和神經(jīng)細(xì)胞被認(rèn)為是“可興奮的”，而軟骨細(xì)胞由于細(xì)胞質(zhì)隔離，因此是“不可興奮的”。盡管是不可興奮的細(xì)胞，但軟骨細(xì)胞表面包含如鈉-鉀ATP酶、電壓依賴性鈣通道（VDCC）、配體門控Ca2+進(jìn)入途徑-嘌呤能受體、N-甲基-D-天冬氨酸受體、瞬時(shí)受體電位（TRP）通道等多種離子通道如圖1所示。
軟骨細(xì)胞涉及離子通道示意圖[1]
（源引：Joint Bone Spine.2019）
三、病理情況下軟骨細(xì)胞表面離子通道的改變
骨性關(guān)節(jié)炎現(xiàn)在被認(rèn)為遠(yuǎn)比單純的“磨損”疾病更具炎癥性，在人軟骨中檢測(cè)到5種不同電壓門控鈉通道（VGSC）的表達(dá)，包括Nav1.1β、Nav1.2β、Nav1.2α、Nav1.3α和Nav1.6α和Nav1.7，VGSCs被證明參與維持兔關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的膜電位。最新研究通過對(duì)正常和OA組進(jìn)行RNA測(cè)序（RNA-seq）分析[2]，結(jié)果顯示Nav1.7是顯著上調(diào)、與OA相關(guān)電壓門控通道，該通道特異性阻斷可顯著調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)和軟骨細(xì)胞分泌組份，改善結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)行性發(fā)展，并減少OA疼痛行為。揭示Nav1.7可作為保護(hù)軟骨細(xì)胞和止痛治療的雙重靶點(diǎn)進(jìn)行藥物開發(fā)。
四、離子通道調(diào)節(jié)劑對(duì)OA的影響
目前研究認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎（OA）和心血管疾?。?a>CVD）具有許多相似的特征，包括相似的危險(xiǎn)因素和分子機(jī)制。大量的心血管藥物通過不同的離子通道起作用，改變離子平衡，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、滲透反應(yīng)、軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的更新和炎癥[3]。研究表明，鈣通道（尤其是L型Ca2+通道）拮抗劑（如維拉帕米和氨氯地平）可能通過減緩OA進(jìn)展、增加ECM成分的產(chǎn)生、抑制軟骨細(xì)胞肥大、上調(diào)軟骨生成標(biāo)志物糖胺聚糖、II型膠原、轉(zhuǎn)錄因子Sox9等使患者獲益[4,5]。作為治療心率失常的鈉通道抑制劑利多卡因也廣泛用于OA疼痛管理，但僅限于短期靜脈使用，其對(duì)OA關(guān)節(jié)的長期影響尚不清楚。此外，在斑馬魚胚胎模型中，普魯卡因胺的軟骨元素和Sox9蛋白含量增加[6]。
五、MSC對(duì)OA軟骨細(xì)胞中離子通道的影響
研究顯示，TRPV4(瞬時(shí)受體電位香草素4)是一種機(jī)械傳導(dǎo)鈣通道，可調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞對(duì)膝關(guān)節(jié)OA早期基質(zhì)硬度改變的感知，TRPV4在OA進(jìn)展過程中被激活，通過影響破骨細(xì)胞的分化參與疾病發(fā)展，MSC-Exos可通過影響TRPV4調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的活化，局部單次注射可有效改善異常的軟骨下骨重塑，抑制了骨硬化和骨贅的發(fā)生，緩解了體內(nèi)軟骨退化和滑膜炎癥[7]?？紤]到MSC-Exos的治療效果與局部微環(huán)境的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，其改善軟骨下骨重塑可能不僅源于對(duì)TRPV4介導(dǎo)的破骨細(xì)胞活化的直接抑制，還歸因于免疫微環(huán)境，也受TRPV4本身的調(diào)控[8]。
綜上所述，干細(xì)胞的應(yīng)用為OA治療提供了一種有前途的細(xì)胞療法，但MSC對(duì)不同組織的潛在機(jī)制和療效仍需進(jìn)一步研究，尤其干細(xì)胞對(duì)其他類型電壓依賴的離子通道是否有作用，通過阻斷鈉內(nèi)流，而緩解疼痛，最終發(fā)揮標(biāo)本兼治的功效。
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7. Fu Y, Cui S, Zhou Y, Qiu L. Dental Pulp Stem Cell-Derived Exosomes Alleviate Mice Knee Osteoarthritis by Inhibiting TRPV4-Mediated Osteoclast Activation. Int J Mol Sci 2023, 24(5).
8. Dutta B, Goswami R, Rahaman SO. TRPV4 Plays a Role in Matrix Stiffness-Induced Macrophage Polarization. Frontiers in immunology 2020, 11: 570195.
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